針對(duì)化療敏感的難治復(fù)發(fā)性淋巴瘤，大劑量化療聯(lián)合自體外周血造血干細(xì)胞移植具有一定的應(yīng)用價(jià)值，可進(jìn)一步提高遠(yuǎn)期療效。近年來(lái)，隨著CAR-T治療的快速進(jìn)展，自體造血干細(xì)胞移植又有了新的用武之地。因此，自體造血干細(xì)胞動(dòng)員變得越來(lái)越重要。
造血干細(xì)胞動(dòng)員最重要的兩個(gè)原理，一是增殖，是把干細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增得足夠多；二是遷移，把干細(xì)胞從骨髓中動(dòng)員到外周血，這樣才能通過(guò)機(jī)器把干細(xì)胞采集出來(lái)。一般，動(dòng)員劑最常應(yīng)用的是粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），其為指南推薦并廣泛應(yīng)用。此外，一些細(xì)胞因子如TPO、EPO對(duì)干細(xì)胞也有動(dòng)員作用；還有化療藥物，淋巴瘤患者因?yàn)楸旧磉€有腫瘤因素存在，化療既能控制腫瘤，同時(shí)還能夠增加干細(xì)胞動(dòng)員的效果；還有一部分患者本身經(jīng)過(guò)多次化療，干細(xì)胞可能采集失敗，這種患者可以應(yīng)用CXCR4抑制劑普樂(lè)沙福來(lái)增加干細(xì)胞從骨髓中遷移到外周血。
近年來(lái)，長(zhǎng)效聚乙二醇重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）雖然未被指南列入，但其在臨床中的應(yīng)用探索越來(lái)越多，針對(duì)復(fù)發(fā)難治的淋巴瘤干細(xì)胞動(dòng)員，長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF或許能夠成為自體造血干細(xì)胞移植動(dòng)員的“新”選擇。
聚乙二醇重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）是怎樣一回事？它為什么能成為干細(xì)胞動(dòng)員的“新”選擇？
首先，相較于傳統(tǒng)的G-CSF，PEG-rhG-CSF的優(yōu)點(diǎn)就在于增加了聚乙二醇化，分子量增大，使得其經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)能夠延長(zhǎng)它的半衰期；第二，PEG-rhG-CSF在聚乙二醇化后以中性粒細(xì)胞介導(dǎo)清除為主要代謝途徑。我們知道，化療后往往出現(xiàn)粒缺，當(dāng)中性粒細(xì)胞（ANC）較低時(shí)，PEG-G-CSF清除較慢，它會(huì)持續(xù)發(fā)揮作用，使中性粒細(xì)胞穩(wěn)定升高；而當(dāng)ANC恢復(fù)正常時(shí)，PEG-G-CSF清除會(huì)加快，血藥濃度快速下降，避免ANC過(guò)度升高，使ANC維持在穩(wěn)定范圍。這樣可以減少粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)骨髓的持續(xù)刺激，達(dá)到保護(hù)骨髓的作用。
因?yàn)樯鲜鰞蓚€(gè)特性，長(zhǎng)效粒細(xì)胞集落刺激因子在化療周期僅需注射一次，半衰期就能夠長(zhǎng)達(dá)47小時(shí)，延長(zhǎng)作用時(shí)間。
國(guó)外PEG-rhG-CSF動(dòng)員的研究
目前，長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF獲批的適應(yīng)癥主要用于預(yù)防化療后的粒缺發(fā)熱，造血干細(xì)胞動(dòng)員的適應(yīng)癥并沒(méi)有獲批，但是關(guān)于長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF在干細(xì)胞動(dòng)員的研究是比較多的。
國(guó)外SIMONA B等的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)G-CSF組與長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF采集時(shí)間和干細(xì)胞數(shù)量上無(wú)差異。2015年發(fā)表于Bone marrow transplantation的一篇meta分析表明，PEG-rhG-CSF與G-CSF相比，采集物CD34+細(xì)胞總數(shù)均無(wú)顯著差別，但在采集時(shí)間上，有部分研究認(rèn)為PEG-rhG-CSF組能縮短采集時(shí)間。
我們團(tuán)隊(duì)PEG-rhG-CSF動(dòng)員的研究探索
針對(duì)長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF在干細(xì)胞動(dòng)員中的作用我們團(tuán)隊(duì)也進(jìn)行了初步的研究。2014年7月到2016年10月，納入了15例應(yīng)用長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF動(dòng)員的難治復(fù)發(fā)惡性淋巴瘤，對(duì)照組為應(yīng)用常規(guī)G-CSF動(dòng)員的復(fù)發(fā)難治惡性淋巴瘤患者。應(yīng)用的化療方案VP16，分2天應(yīng)用，或者單用環(huán)磷酰胺。化療結(jié)束后48小時(shí)實(shí)驗(yàn)組注射長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF；對(duì)照組應(yīng)用G-CSF，每日分兩次皮下注射，直至采集結(jié)束。比較PEG-rhG-CSF在淋巴瘤患者PBSCM中的效果，并比較兩種G-CSF在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的差異。
研究結(jié)果顯示，兩組動(dòng)員成功率、采集次數(shù)、動(dòng)員的時(shí)間都沒(méi)有顯著差異；動(dòng)員期間血象恢復(fù)以及粒缺時(shí)間均沒(méi)有顯著差異；干細(xì)胞回輸后細(xì)胞恢復(fù)以及粒細(xì)胞缺乏時(shí)間也均無(wú)顯著差異。而從花費(fèi)看，長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF組的費(fèi)用明顯少于常規(guī)G-CSF對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），而且長(zhǎng)效G-CSF組只需要注射1次，顯著少于常規(guī)G-CSF對(duì)照組18次（P=0.000）。
此外，我們團(tuán)隊(duì)還探索了G-CSF聯(lián)合TPO在淋巴瘤患者造血干細(xì)胞動(dòng)員中的應(yīng)用，納入兩組患者，一組TPO聯(lián)合G-CSF，另一組單純應(yīng)用G-CSF，研究結(jié)果提示，應(yīng)用TPO聯(lián)合G-CSF組的動(dòng)員效果優(yōu)于單用G-CSF組，采集成功率達(dá)到100%，而單用G-CSF只有86%能夠達(dá)到采集標(biāo)準(zhǔn)。
經(jīng)驗(yàn)分享
淋巴瘤患者PBSCM前應(yīng)用化療能減少移植前腫瘤負(fù)荷，減少疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。化療聯(lián)合G-CSF，再加上TPO，造血干細(xì)胞動(dòng)員的成功率會(huì)更高。長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF能降低血漿清除率，延長(zhǎng)半衰期，減少注射次數(shù)，在復(fù)發(fā)難治惡性淋巴瘤PBSCM中有較高的一次采集成功率，且減輕了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不良反應(yīng)輕微。因此，長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF以其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)在復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤的干細(xì)胞動(dòng)員中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)作用。